调节食物摄入的生理机制:与食物成分互动

NNI2020-11-16 08:52:03

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摘要

食物摄入的近期和长期调节是由一个复杂的生理系统主导的,这个系统涉及多种既独特又重合的神经内分泌通路。我们对肥胖时食物摄入失调的根本原因和机制所知甚少;但是很明显,食物成分能够与决定食物摄入的生理因素相互作用,并导致发育期间的控制机制产生巨大的变动。本综述旨在根据我们目前对食物摄入调节及其与食物成分之间互动的了解,探讨以食物方案解决肥胖流行的可能性。首先,我们将回顾长期和短期食物摄入调节的生理机制。然后探讨食物成分对食物摄入、饱足感和摄入调节标记物的影响,着重于常量营养素及其来源。最后,考察营养干预对早期食物摄入调节发育的影响,并对可能牵涉的基因和表观遗传机制作一简单介绍。


前言

食物摄入受制于一个极其复杂的系统。透彻地了解该系统的任务无疑是迫切的,因为我们希望可以正确地利用相关生理机制来扭转目前肥胖症蔓延的趋势。对该系统复杂性的了解不断深入,但有一点是清楚的,社会的进步已经为保存能量营造了足够的空间,所以,在今天这样一个食物丰富而活动不足的环境中,大部分人体内积聚了过多的能量。遗传或药物学方面的解决方案看来不可能在近期形成。尽管人们已经发现了600多个与肥胖症有关的基因及其异常状态[1],基因组并不会随着过去30年肥胖症的增加而发生根本性的改变。另外,与喂养相关的大脑-外周神经回路的连通和整合丰富多彩。也就是说,即使系统中的一个组分被去除或增强,喂养回路就会重新设置[2],这也提示,肥胖症的预防或治疗不太可能依赖一种单一、安全的药物方案。


但是,有一个基本可以确定的事实,就是基因与生活方式及食物供应之间的互动是肥胖症蔓延的一个重要因素。对于控制食物摄入的生理机制的发育和功能,环境因素到底是怎样施加其影响的,人们的了解非常有限[3]。因此,我们不知道到底是由于控制食物摄入的生理机制被破坏在先(始于宫内),从而使易感人群发生肥胖症及相关疾患,还是由于这些机制轻而易举地被环境骑劫、进而被破坏。鉴于本综述将聚焦摄入调节的生理机制,我们将不讨论生活方式方面的问题。我们的目标主要是确定能不能通过食物解决控制摄入的问题。食物可以触发多种引发饱足感的生理反应,其各种成分可能在控制机制的发育期间引起巨大的改变。


需要验证的问题是:基于对神经回路、解剖以及涉及摄入控制的神经化学工程的种种新发现,我们对于与摄入调节系统进行互动的各种食物特性有没有形成新的洞见?如果没有,怎样解决?


为了方面对这个问题展开讨论,我们将首先对摄入调节系统进行一个背景回顾,接着再考察食物成分与摄入控制机制之间的互动。


摄入调节的生理机制

食物摄入是由中枢神经系统调节的,大脑接受来自食物感官成分、肠道机械和化学受体、血液中的代谢产物、以及激素的输入信号。一个包括丘脑下部、脑干和大脑皮质在内的复杂的神经回路将这些信号进行整合,并转译为输出信息,对下列活动进行调节:进食分量和时间、与下一餐的间隔、一天或数天、数周甚或数月之内的食物摄入量、可能还有食物的成分和能量的总摄入量(图1)。丘脑下部负责调节长期及短期食物摄入。食物摄入的长期调节由瘦素和胰岛素介导,它们按照与脂肪组织质量相称的水平分泌,在丘脑下部施展其作用[4、5]。这些激素影响一天或数天/周/月之内的食物摄入量,体脂能量储藏、基础代谢、产热作用及至体重。有人还发现它们与肠激素协同作用,影响食物摄入的短期调节[4],凸显了食物摄入调节系统的盘根错节与丰富多彩。


图1. 影响能量平衡的短期和长期输入信号;整合这些信号的中枢神经系统组成;调节系统的输出。


短期摄入调节、以及长期的摄入监控环节中诸多方面的错误都可以导致能量不平衡[3]。正如下面介绍的,很多生理信号可以影响短期摄入调节。目前,我们并不清楚了解每种信号对饱足感影响的相对重要性。而且,由于调节系统的可塑性,在成熟或成年期间对饱足感的敏感性可能下降,从而引起肥胖。一些研究得出的结论是,对于先前进食的预备餐(preload),试验餐所产生的能量代偿作用在儿童间差异极大,但是,在较大儿童的准确度比幼童低[6]。要界定短期食物摄入调节差异的遗传学和生理学根源,还需要进行更多的研究。


食物摄入的短期调节

很多引起短期减少食物摄入的信号是由胃肠道对摄入食物的反应激活的,并且,(主要通过迷走神经)传导至大脑的喂养中枢。肠道与摄入食物之间的相互作用取决于食物中常量营养素的组成。除了密布能够对食物的生化特性作出反应的受体,肠道已经进化到可以识别摄入食物的成分,并且,通过释放肽激素到参加处理(来自消化和吸收活动的)营养素的各个器官,发送预期其代谢效应的信号[7]。长期的食物摄入是由肥胖信号控制的,而短期食物摄入的调节主要由食物吸收前的活动和吸收后的代谢所产生的信号主导。


吸收前的信号

食物的摄入及其消化产物在胃肠道的迁移产生了大量的信号,它们--主要通过迷走神经--被传导至大脑,并与长期的能量信号整合,确保产出一个适当的食物摄入指令[8]。胃和小肠里的机械性受体、渗透压受体及化学受体直接给大脑提供信号。另外,营养素可以刺激胃肠激素的释放,这些激素也可以直接作用于迷走神经和大脑的受体。


胃排空较慢与饱足感升高有关[9]。生理状态、食物的温度/摄入量/渗透压/能量含量、释放的消化产物和激素间的互动等诸多因素都可以影响胃排空的速度。固体食物的胃排空比液体慢,容量增加会加快胃排空的速度,高渗透压溶液会减慢胃排空。然而,说到胃扩张对食物摄入的调节,其本身并不能解释餐后通常持续数小时的饱腹足状态[10]。


食物在胃肠道出现可以调节那些控制食物摄入的激素的分泌。无数影响摄入和代谢调节的多肽产自肠道,它们包括:来自小肠的胆囊收缩素(CCK)、胰高血糖素样多肽(GLPs)I和II、蛙皮素、胃泌素释放肽、神经介素B、胰高血糖素、脱脂脂蛋白A-IV、胰淀素、生长激素抑制素、肠抑素和酪酪肽(3-36);来自胃部的饥饿素和瘦素[7,11]。很多胃肠激素和/或其受体在中枢神经系统也有表达,凸显了它们对于控制食欲的重要性[11]。有些激素通过血脑屏障的“渗漏区”(脑干和后脑)进入脑循环;有些则发送信号,通过迷走神经输入、并传送至丘脑下部。肠激素释放对常量营养素的依赖或许能部分解释各种常量营养素在饱足力和饱足感效应方面的差异。例如,脂肪和蛋白质分别是人类和大鼠CCK分泌的主要促进剂[12];而碳水化合物和脂肪则是GLP-I释放的强力刺激剂[13]。


关于源自胃肠道的多种饱足信号的新知识,增加了我们对食物摄入控制的了解,但是,我们依然未能将这些肽激素的作用拼成一幅完整的图画,未能完全理解它们在回应食物摄入方面的相对重要性。同样,吸收后的信号的作用也仍未明朗。


吸收后的信号

吸收后信号是营养素已经被消化并进入血液循环之后产生的,它们通过内分泌和代谢活动刺激大脑的饱足中枢。关于摄入调节的血糖恒定、氨基酸恒定和脂肪恒定假说,是描述被吸收营养素如何产生及影响饱足感信号的主要理论[14]。


血糖恒定理论假设血糖水平的波动会触发食物摄入发生适当的变化。作为支持证据,血糖水平的轻微下降(相对于正常的量级和时程)可以被外周及中枢的糖受体探测到,引发进餐活动。


与血糖恒定理论类似,氨基酸恒定假说是基于大脑对营养素的监控,关注的是来自摄入蛋白质的氨基酸水平,及其导致的饮食模式变化。有研究发现,血清氨基酸浓度与人的食欲呈负相关联系。此理论更进一步推测,氨基酸还可以作为某些影响食物摄入的神经介质的前体,对食物摄入调节发挥作用。但是,另有评论认为,这可能是一种确定餐后食物选择和进餐间隔的机制,而不涉及当餐的饱足信号[15]。


50年前提出的脂肪恒定理论是基于脂肪代谢的信号。近年出现了新的证据支持这个假说。大脑中存在用于脂肪氧化和合成的转运机制和酶类,而脂肪酸氧化的抑制剂可以增加食物摄入。尽管这可能是一种边缘效应,但是,很清楚,通过(来自膳食或脂肪组织的)血中脂肪的代谢信号,丘脑下部可以感知营养素过量的情况[16]。


除了葡萄糖、脂肪酸和氨基酸,还有一些代谢的中间产物与饱足感有关。酮类、乳酸和丙酮酸盐可以抑制动物的食物摄入[8]。


食物成分与摄入调节

食物及其成分可以影响短期和长期食物摄入的调节。我们面临的挑战是了解各种食物成分的相对重要性,并使它们与摄入调节系统之间的互动趋于优化。


能量

生理水平上的能量需要是决定食物摄入的一个强劲因素[14]。因此,生长、活动增加、暴露于寒冷环境,都会增加食物摄入。实验动物及人类的生理系统在调节与需要量相关的能量摄入时,是非常准确的。例如,暴露于寒冷环境、进行运动、改变食物的能量密度/供应/选择,都会使大鼠调整它们的进食量,以维持其正常饮食时所建立的能量平衡[14,17]。但是研究也明确显示,如果给实验动物提供多种美味的食物、或给予高脂饮食,它们也会变得肥胖症,这表明,除了推动能量平衡的生理因素,还有别的因素影响食物的摄入[18]。


同样,人类会因应活动量或环境温度变化所导致的能量消耗,调节他们的能量摄入。与实验动物一样,当人类处于活动量少[19]、又有各种高能美食的环境时,也会摄入过多的能量[20]。


尽管所有常量营养素都产生能量,但是不能单纯通过它们的能量含量来预估它们对于食物摄入的影响力。各种常量营养素给中枢神经系统提供信号的性能是独特的、与其能量含量无关[14]。


常量营养素

蛋白质抑制食物摄入的作用强于碳水化合物,而后者又强于脂肪。这种能力层级见于人类和大鼠[15]。较少为人知的是,即使在同一种常量营养素中,具体来源也是一个影响短期食物摄入和食欲的因素。但是,目前还不可能识别源自蛋白质、碳水化合物和脂肪的关于饱足感的主要生物标志物。


蛋白质

蛋白质刺激摄入调节系统的机制多种多样,从而使其有别于碳水化合物和脂肪。而且,蛋白质的具体来源决定接受刺激的系统。由蛋白质引起饱足作用的步骤如下:首先,蛋白质的消化及其后释放的生物活性肽(BAP)启动饱足感。这些BAP通过它们在胃肠道的作用影响喂养。它们激活受体,从而 -- 直接地、或是透过与参与摄入调节的肠激素互动--通过迷走神经提供信号。其次,消化产生的游离氨基酸激活神经化学系统,由此,不仅对饱足感、还对常量营养素的选择施加影响。最后,氨基酸代谢的终产物--氨和尿素--可能对决定进餐间隔有一定影响,但主要是发出过量摄入或代谢错误的信号[14]。


除了数量,蛋白质的来源也是一个决定饱足感的因素[15]。据报道,青年男性进食50克瘦肉型鱼所获得的主观饱足感强于进食同等分量的牛肉或鸡肉[21]。与零卡路里或含蔗糖的对照饮料相比,乳清蛋白和大豆蛋白饮料(含45-50克蛋白质)可以将进食推迟1小时,而鸡蛋蛋白则没有这种作用[22]。


蛋白质来源对食物摄入和主观食欲的不同影响力,或许可以用蛋白质消化过程中释放的BAP的作用来解释。这些肽类有其来源独特性,并且,依赖于蛋白质的三级结构和氨基酸组成。研究得最透彻的是那些由乳蛋白消化产生的BAP。糖基化的酪蛋白巨肽(CMP)--一种源自酪蛋白消化的肽--是强力的CCK分泌促进剂[23],我们实验室的初步研究发现,CMP是一种强力抑制大鼠摄入食物的物质[24]。除了CMP,源自酪蛋白(酪啡肽)消化的阿片肽也可以通过位于胃肠道的类阿片受体抑制食物摄入[25]。


碳水化合物

与血糖恒定假说吻合的研究发现是,摄入碳水化合物以及由此产生的血糖升高现象是与饱足感相关联的。短期来说,与低升糖指数碳水化合物相比,高升糖指数碳水化合物可以抑制进食(多达2小时)[26]。尽管有很多间接的证据支持饱足感与碳水化合物的升糖效应有关,但血糖在决定饱足感方面的基本作用仍未明了[27],这可能是因为碳水化合物的升糖反应主要是反映了其吸收特征。很多其他的机制--包括那些基于胃排空速度和肠激素的机制--可以解释慢消化与快消化碳水化合物在饱足感效应方面的差异。例如,摄入和消化碳水化合物之后,可以预期对糖受体的刺激会迅速增加,但是,这种刺激的持续时间并不足以维持一段持久的饱足感。碳水化合物对饱足感更为持久的效应可能源自多种胃肠肽激素--例如GLP-I和CCK--的刺激[28、29]。GLP-I可以减慢胃排空,它是一种公认的对饱足感有影响的肽类,由碳水化合物在形成小肠的刺激而释放,调节碳水化合物的代谢[13]。血糖浓度升高也是一种减慢胃排空的因素[30]。


脂肪

以同等能量计,脂肪对食物摄入的抑制作用普遍弱于碳水化合物或蛋白质。但是,这种差异同样取决于来源。在脂肪来说,脂肪酸的链长和饱和程度是影响短期食物摄入及主观食欲的因素。中链甘油三酯和多不饱和脂肪酸对食物摄入的抑制作用分别强于长链甘油三酯和单不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸。这种效应差别被归咎于这些脂肪刺激CCK和脱脂脂蛋白A-IV释放的效能差别[31]。


很明显,人们对食物成分与摄入调节机制之间互动的了解必将不断深入。但是,正如上面指出的,一旦回路的发育全面完成,这个系统的稳定性如何呢?我们所知甚少。同样,环境或营养因素对摄入调节系统在宫内及生命早期的发育有什么影响?也所知不多。


营养素与摄入控制机制的发育

尽管慢性病和肥胖症风险的升高是明显与宫内及生命早期能量、营养素摄入不足和过量相关联的[32],但是,在代谢性疾病的病原学中,就食物对摄入调节机制发育的影响所开展的研究却非常少。与诸多生理系统一样,摄入控制机制的发育应该是从宫内及生命早期就开始的。


决定日后调控效果的各种调节系统的发育与各种营养素之间的互动是非常复杂的,而且,用于解释结局的可能是多种机制。基因表达改变可能是一种因素。另外,调节系统在胃肠道的发育在出生之后继续进行,而且,取决于食物的成分,可能产生持久的效应。


有人提出,肥胖症的发生是由于调节胰岛素的基因表达异常,造成摄入控制在生命早期即告丧失。胰岛素积极参与长期及短期的摄入控制,而营养不良会改变胰岛素和瘦素的活动。预控发生的大鼠肥胖症及肥胖型糖尿病,原因是脂肪组织-胰岛素反馈系统的永久性调节障碍,并被高能饮食放大,从而导致高瘦素血症、瘦素抵抗、高胰岛素血症、以及胰δ细胞代偿性地产生瘦素[33]。由营养不足母亲(进食量为自由采食对照组母亲的30%)生产、并在哺乳期由对照组母亲交叉哺育的子代,出生体重比对照组的低[34],断乳之后,它们的食物摄入、收缩压、空腹血浆胰岛素及瘦素浓度都比对照组的幼崽高。这些效应会被高能饮食(含脂肪30% vs 5%)放大,这启发研究者得出结论:饮食过度的倾向是在胎儿发育期间形成的,并且会因环境因素而加剧。


新近的研究发现,不是基因突变,而可能是胚胎发育期间营养素及其它膳食因素(如抗氧化剂)的表观遗传效应将基因构成和慢性病易感性连了起来[35]。DNA甲基化作用是一种主要的基因组修饰剂,它可以抑制转录,因此是一种“基因沉默”的机制。胚胎发育早期,基因没有甲基化,但是受精卵着床后即会发生。甲基化是通过DNA甲基转移酶的作用发生的,这个过程中有很多维生素参与。因此,怀孕期及产后初期给予的某些膳食补充剂可能会对基因表达产生一些意料之外的沉默和有害效果,一项给存活黄刺鼠(Avy)喂食大量参与甲基代谢的维生素,测试她们对毛色表达的效应的实验发现了这种现象[36]。刺鼠基因表达的表型特征是黄色毛色、肥胖、糖尿病及易患癌症。怀孕期以胆碱、甜菜碱、维生素B12及叶酸的形式给刺鼠摄入3-5倍的甲基供体和甲基化辅助因子,会导致子代的表型变为褐色毛色,显示通过甲基化作用,Avy基因发生了表观遗传的调节变化[36]。所形成的表型特征是褐色毛色、低体重、血胰岛素正常[37]。


生命早期摄入的食物成分对(参与摄入调节的)肠激素的基因表达有什么影响,目前尚不清楚,但需要探索。对不同人群的肠道内分泌细胞进行修饰的潜在可能,或许会成为一种重要的治疗学策略,用以治疗和/或预防过度摄入食物及肥胖症[38]。


初步的研究数据支持表观遗传现象在摄入控制机制发育方面的重要性[39,40]。仅仅在怀孕期间及受精卵着床后增加威斯达大白鼠膳食中的维生素含量,也会令其子代容易产生摄入控制失调、肠激素反应改变、胰岛素抵抗和肥胖症。表观遗传改变可能是表型表达变化的一个原因。


结论

从摄入控制机制的生理学研究上获得的进展,还未足以形成一个可用于防止肥胖症蔓延的食物解决方案。但是,它们会激励我们继续测试基于食物和膳食策略的新假说,观察食物成分与生理反应之间的互动。在生理和分子机制水平方面的持续研究显示,制定一个控制摄入的食物解决方案是完全可能的。



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